Het zijn bijzondere weken voor de bioscience. Janssen Vaccines in Leiden staat wereldwijd in de schijnwerpers als ontwikkelaar van een coronavaccin. Collega-bedrijven om de hoek dragen een steentje bij. Onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum halen met een crowdfunding voor potentiële virusremmers in een paar weken tijd ruim zesenhalve ton op en werpen een Covid-radar-app in de strijd om de verspreiding van corona te volgen.
Het Leiden Bioscience Park lijkt zijn nut te bewijzen als ecosysteem waar universiteit en bedrijven elkaar versterken. Hoe kwam het zover?
Een nieuw vaccin ontwikkelen kost doorgaans tientallen miljoenen euro’s en heel wat jaren onderzoek en testen. En dan moet de productie nog beginnen, meestal in miljoenen doses. Ook dat kan maanden kosten. Maar in de strijd tegen Covid-19 moet alles sneller én grootschaliger. Dus wordt er internationaal met miljarden gesmeten om binnen een jaar zo’n vaccin beschikbaar te hebben, voor pakweg één miljard wereldburgers: een ongekende uitdaging.
Janssen Vaccines is één van de hoofdrolspelers in deze race. Met honderden onderzoekers en laboranten is hier in een recordtijd van twee maanden een veelbelovend kandidaat-vaccin ontwikkeld. Als alle proefstudies meezitten, zou het begin 2021 kunnen worden ingezet.
Groot risico
Maar dan zijn er wel één miljard doses nodig. Dus begint nú al de massale productie van het vaccin, in Leiden en in een nieuwe fabriek in de Verenigde Staten. Daarmee neemt het bedrijf een flink risico, want als het vaccin straks niet effectief of veilig genoeg blijkt, kan de hele voorraad worden vernietigd – een schadepost van vele tientallen miljoenen euro’s.
In de oorlog tegen corona moet je groot denken, vinden ze bij het moederconcern Johnson & Johnson. Deze farmagigant met een beurswaarde van bijna 350 miljard euro kan wel tegen een stootje en geeft Janssen Vaccines sinds jaren rugdekking.
Maar hoe raakt zo’n Amerikaanse multinational verzeild in de Hollandse polder van een oud museumstadje met een universiteit zonder technologische traditie?
Op het Leidse Bio Science Park vind je behalve bekende blikvangers als Janssen Pharma en Galapagos, tientallen startupbedrijven en doorgroeiende ‘scale-ups’. Inclusief het Leids Universitair Medisch Centrum en onderzoeks- en onderwijsinstituten werken op deze vierkante kilometer bijna 20.000 mensen.
Als je er nu rondfietst, lijkt het vanzelfsprekend. Maar het had ook heel anders kunnen lopen. Er is hier in 35 jaar iets ontstaan dat niemand zich in 1980 kon voorstellen. Hoe kon het zo ver komen? Wat zijn de geheimen achter dit succes, welke weerstanden zijn er overwonnen? En wat valt er nog te verwachten? In een drieluik beschrijft Mare de geschiedenis en de toekomst van het park. Lees hier het eerste (Een loopgravenoorlog om een lege polder) en tweede deel (Hoe een eigenwijze prof de biotech naar Leiden bracht).
Ruzie en toeval
Daarvoor moeten we terug naar het prille en rommelige begin van het Bio Science Park. Eerst maakten de universiteit en de gemeente twintig jaar lang ruzie over de vrijwel lege Leeuwenhoekpolder. Daarna speelde het toeval een grote rol, want door de eigenwijze hoogleraar Rob Schilperoort, kwam de nadruk op bioscience te liggen. Hij wist Amerikaande biotechfirma’s als Centocor en Mogen over te halen de oversteek naar Leiden te maken.
‘Founding father’ Schilperoort was zelf actief in de plantenbiotechnologie. Hij wilde, met hulp van een bacterie die bij planten inbreekt in hun erfelijke code, doorbraken in de plantenveredeling forceren. De komst van Mogen paste bij die missie. Maar toen dit bedrijf veldproeven ging doen met gemanipuleerde aardappelen, kwamen ook de protesten tegen gengewassen op gang. Vervolgens verbood de EU bijna al het onderzoek naar manipulatie van planten en raakte deze ‘groene’ biotechnologie steeds meer op de achtergrond.
De medische toepassingen, ook wel ‘rode’ biotechnologie genoemd, kregen meer ruimte. De basis daarvan werd in Leiden in 1985 gelegd door Centocor, dat was opgericht door Hubert Schoemaker. Die was in de VS biochemie gaan studeren, promoveerde op brokjes erfelijke code (RNA) en begon daar met twee collega’s een van de eerste medische biotechbedrijven.
Mijlpaal
Al snel bracht Centocor diagnostische kits op de markt voor maagkanker en hepatitis B. In 1985 verdiende het bedrijf 50 miljoen dollar en maakte het de sprong naar Leiden. In 1993 werkten er al 450 mensen. Maar toen een veelbelovende middel tegen bloedvergiftiging werd afgekeurd, vielen er 150 ontslagen. Op de valreep kwam er alsnog succes, met een antilichaam tegen hart- en vaatziekten: een mijlpaal in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Het was het allereerste medicijn dat tegelijk in de VS én in Europa werd goedgekeurd.
Er volgde een tweede succesvol middel tegen reuma en in 1999 werd Centocor voor 4 miljard euro overgenomen door Johnson & Johnson. De Leidse vestiging ging verder als Janssen Biologicals en ontwikkelt nog steeds medicijnen op basis van antilichamen.
In 1987 ontstond het Centre for Human Drug Research, met een bijzondere voorgeschiedenis. In 1982 werd de Leidse farmacie-opleiding bij landelijke bezuinigingen geschrapt. De jonge professor Douwe Breimer verzette zich en kreeg steun van de rector, een medicus. Samen konden ze totale sluiting voorkomen: Leiden hield het beste farma-onderzoek, plus een tweejarige ‘bovenbouwstudie’ biofarmaceutische wetenschappen (BFW) zonder propedeuse. Daar konden biologen, chemici en farmaciestudenten van elders instromen.
Testen op mensen
BFW werd een groeidiamant. ‘Onze aanpak was nieuw’, blikt Breimer terug. ‘Farmaceuten waren vooral bezig met bereiding en analyse van geneesmiddelen. Maar wij wilden weten hoe die middelen precies in het lichaam werken.’ De tijd bleek er rijp voor: er kwam wetenschappelijk succes en samenwerking met het bedrijfsleven. BFW kreeg na tien jaar een eigen propedeuse en is nu veruit de grootste Leidse bètastudie, met 300 eerstejaars.
Alleen vond Breimer academisch onderzoek niet genoeg. ‘Wij wilden in de praktijk de werking van medicijnen testen, op mensen. Voor de patiëntenzorg, voor farmabedrijven én om zelf van te leren.’ In 1986 kwam er startfinanciering voor een zelfstandig centrum waar proefpersonen onder toezicht medicijnen kregen toegediend.
De directeur, Adam Cohen, startte het Centre for Human Drug Research met één kamertje en één analist en wist het uit te bouwen tot een gerenommeerd instituut met tientallen bedden.
In 1990 zorgde een jong Leidse biotech-bedrijf voor wereldnieuws met stier Herman, de eerste genetisch gemanipuleerde stier ter wereld. Hij had een stukje menselijk DNA, zodat zijn dochters in hun melk het ontstekingsremmende eiwit lactoferrine zouden aanmaken.
Melk van konijnen
Oprichter was Herman de Boer, een Friese boerenzoon die in Groningen biochemie had gestudeerd. Na die studie ging hij naar de VS om bij biotech-pionier Herbert Heyneker de kneepjes van het vak te leren. Terug in Nederland lukte het hem om in Leiden hoogleraar te worden. Hij hield een gloedvolle oratie over transgene dieren en richtte kort daarna het bedrijf Pharming op. Zo kwam in 1990 op een boerderij in Lelystad stier Herman ter wereld.
Na hevige politieke discussie mocht de stier 55 nakomelingen verwekken. Maar die bleken veel te weinig lactoferrine te maken: experiment mislukt. Stier Herman werd veertien jaar en staat nu als opgezet dier in Naturalis.
Pharming zette daarna De Boer aan de kant, ging meermalen bijna failliet, maar slaagde er uiteindelijk toch in om met transgene dieren medicijnen produceren. Deze keer waren het konijnen: die maken Ruconest, een middel tegen de zeldzame ziekte angio-oedeem.
De vraag neemt toe, de omzet nadert een miljard en Pharming maakt nu zowaar winst. Tot in China worden konijnenfarms gebouwd. En opnieuw praat men over het fokken van transgene koeien – omdat die meer melk geven.
Intussen was in 1993 Crucell gestart. Oprichter Dinko Valerio promoveerde bij de Leidse virusspecialist Lex van der Eb. Hij wist het DNA te isoleren dat hoorde bij de immuunziekte ADA en droomde van gentherapie. Hij ging in de VS in de leer bij Herbert Heyneker, maker van het allereerste biotechnologische medicijn: insuline, geproduceerd door bacteriën met een menselijk stukje DNA.
Snelle auto’s
Valerio werkte een tijd bij TNO, waar de Leidse prof Dirk van Bekkum experimenteerde met stamceltransplantaties. Hij wilde met dit soort technieken een revolutie ontketenen in de behandeling van kanker, aids en erfelijke ziekten. Even vond hij onderdak als hoogleraar in Leiden, maar dat werd snel een parttime baan en daarna een nulurencontract, zodat hij bezig kon met zijn bedrijf.
De geschiedenis daarvan is opgetekend in De rebellen van Crucell, dat leest als een jongensboek. De oprichters zijn briljant en tegendraads, maken veel lol en rijden in snelle auto’s. Het onderzoek draait om baanbrekende ideeën en octrooien, die steeds maar half blijken te werken. Crucell vindt geldschieters, sluit coalities en groeit. Maar in 2011 is er nog steeds geen werkend medicijn.
Toch weten Valerio en zijn vrienden te cashen: ze verkopen hun bedrijf voor twee miljard aan (alweer) multinational Johnson & Johnson. Ook de universiteit houdt er een aardige duit aan over – zes miljoen euro.
Twintig jaar verlies maken op jacht naar die ene doorbraak: dat is het beeld van de avontuurlijke startup in de medische bioscience. Toch zijn er op het Bio Science Park ook andersoortige bedrijven te vinden, die al binnen een jaar hun eigen geld weten te verdienen.
Een voorbeeld is Baseclear, in 1993 opgezet door de jonge biologen Bas Reichert en Erna Barel: geen avonturiers of uitvinders, maar praktische doeners. Ze zagen een gat in de markt: DNA-sequencing als specialistische service voor collegabedrijven.
‘Het snel in kaart brengen van DNA begon hot te worden’, vertelt Reichert. ‘En er kwam nét geavanceerde apparatuur voor op de markt’. Bedrijven wilden dat niet allemaal zelf aanschaffen. Dus kochten de twee zo’n apparaat. Al snel waren tientallen bedrijven klant. Inmiddels heeft Baseclear 65 medewerkers en een gloednieuw gebouw, waar ook enkele dochterbedrijfjes onderdak vinden.
Om voorop te blijven wordt elke paar jaar de nieuwste apparatuur aangeschaft. Met eigen geld, want aandeelhouders of bankleningen heeft Baseclear niet. Het bedrijf specialiseerde zich in de microbiologie, dus de DNA-volgorde van bacteriën. Zo kan het de concurrentie op afstand houden. ‘In lage lonenlanden kunnen ze ook zo’n apparaat bedienen, maar wij bieden er allerlei service omheen’, zegt Reichert.
Het was een miskoop, zo werd jarenlang gefluisterd. Maar anno 2020 kijkt de wereld daar toch anders naar. Want Crucell ontwikkelde twee nieuwe technieken die nuttig zouden blijken voor de ontwikkeling van nieuwe vaccins. Die vondsten heeft Johnson & Johnson de afgelopen jaren zorgvuldig gekoesterd – in Leiden, onder de naam Janssen Vaccines. Het leverde uiteindelijk een vaccin tegen hiv op, én een tegen ebola, dat deze winter voor het eerst in Afrika wordt gebruikt.
Dit voorjaar zorgt ‘het Leidse coronavaccin’ dat door Hanneke Schuitemaker en haar team bij Janssen wordt ontwikkeld, voor definitieve erkenning van de Crucell-erfenis. Of het echt een succes wordt weten pas over tien maanden, maar de tekenen zijn gunstig.
Het mooie van de Crucell-aanpak is dat die zo systematisch is. In een onschuldig verkoudheidsvirus wordt een stukje corona-DNA ingebouwd, dat het immuunsysteem mobiliseert tegen het echte coronavirus. Omdat er al eerder vaccins zijn getest op basis van datzelfde verkoudheidsvirus, is het risico van bijwerkingen erg klein. Daarom krijgt het vaccin van Janssen in de VS voorrang bij studies met proefpersonen. In Nederland ligt dat anders: de regels voor het testen van vaccins zijn hier veel strenger.
DNA-bibliotheek
Janssen Biologics en Janssen Vaccines horen bij de oudste bewoners van het Bio Science Park en ze zijn ook verreweg de grootste. Maar daarna zijn er nog vele biosciencebedrijven ontstaan.
Crucell zelf is ook de bakermat van Galapagos, de medicijnenontwikkelaar die nu op de beurs zo’n twaalf miljard euro waard is. Oprichter Onno van de Stolpe kreeg in 1999 de kans om een eigen bedrijf te starten met een kennisbank die Crucell niet meer zou gebruiken: een ‘bibliotheek’ van menselijk DNA. Daarin kon met een speciaal virus gepuzzeld worden op zoek naar plekken waar medicijnen konden aangrijpen.
Na twintig jaar aanloopverliezen is voor Galapagos de glorietijd begonnen. Het bedrijf heeft het reumamedicijn Filgotinib ontwikkeld. Dit jaar wordt zowel in Europa als in de VS definitieve goedkeuring verwacht. En er lopen nog studies die moeten bewijzen dat het middel ook tegen andere ontstekingsziektes werkt, zoals longfibrose en ziekte van Crohn.
Doorbraak
Aan dit soort ziektes lijden wereldwijd massa’s patiënten en een doorbraak in de behandeling ervan is dan ook veel waard. De Amerikaanse farmareus Gilead betaalde daarom al miljarden om mee te liften met het succes. En Galapagos bouwt nu tussen de A4 en de Rijn een nieuw kantoor om verder te groeien.
Door die verhuizing komt er straks ruimte vrij in het huidige Beaglegebouw, waar buurman Batavia Biosciences klem begint te groeien. Ook dit bedrijf wordt geleid door een voormalig Crucell-medewerker, Menso Havenga. Het ondersteunt andere biotechs bij hun zoektocht naar effectieve medicijnen. Op dit moment speelt ook Batavia een actieve rol in de strijd tegen corona.
Ziehier het ‘wonder van de Leidse bioscience’. Op het eerste gezicht lijkt de historie van bedrijven een chaotisch proces van oprichting, mislukking en soms een succesje. Maar wie dieper kijkt, ziet een ecosysteem dat zich steeds weer verjongt en waarin de leerlingen van pioniers zelf weer uitgroeien tot invloedrijke mentoren.
‘Een sciencepark kan pas goed doorgroeien als de eerste groep bedrijven een nieuwe generatie op gang helpt’, zegt Harmen Jousma, expert op het gebied van startups. Zo kan een schijnbaar losse verzameling gebouwen uitgroeien tot een fijnmazig organisme waarin kennis circuleert en wordt vernieuwd.
Dubbele vuurproef
Inmiddels geldt Leiden Bio Science Park als een vliegwiel van de regionale economie. In totaal werken er nu 20.000 mensen. Het LUMC, de universiteit en de hbo- en mbo-scholen vormen nog de meerderheid, maar de sterkste groei zit er in de bedrijven – met nu al 6.000 banen. Bij de gemeente en bedrijven klonk vorige maand nog alom optimisme over de toekomst. Zeker de vestiging van het Europees Medicijnen Agentschap (EMA) in Amsterdam-Zuid was hoopgevend.
Maar toen kwam de coronacrisis.
Aan de ene kant biedt die een unieke kans om het nut van innovatieve medicijnenontwikkeling te bewijzen. Behalve voor Janssen Vaccines is het ook een vuurproef voor alle innovatieve bedrijfjes op het Bio Science Park die met veelbelovende research bezig zijn, maar nog geen product op de markt hebben. In de dreigende recessie houden particuliere geldschieters wellicht de hand op de knip. Of de overheid zal bijspringen, is nog de vraag. Want de landelijke regeling voor noodsteun was gekoppeld aan de omzet van bedrijven – en dat maak je alleen als je al iets te verkopen hebt.
Gelukkig heeft het kabinet speciale noodkredieten voor startups aangekondigd. Dat mag 100 miljoen euro kosten. Of dat voor de bioscience genoeg is, zal moeten blijken. Misschien kunnen ook de universiteit en het LUMC een reddingsboei uitwerpen.
In de 35 jaar dat het Bio Science Park bestaat, heeft de bemoeienis van de universiteit ermee vrij sterk gevarieerd. In het begin droeg ze bij aan de start van het Academisch Bedrijven Centrum. Daarna lag het initiatief een tijd lang meer bij de gemeente, maar vanaf 2002 ondernam de universiteit weer allerlei stimulerende acties, tijdens het rectoraat van Douwe Breimer.
De universiteit ging de technology transfer professioneler organiseren. Luris werd het loket voor onderzoekers die de markt op wilden: van contracten en octrooien tot het starten van een onderneming. En toen de universiteit in 2007 zes miljoen kreeg voor haar aandelen in biotechpionier Crucell, stak ze dit geld in een fonds voor starters. Bovendien kwam er, samen met Rotterdam en Delft, een School for Entrepreneurship. Tussen 2003 en 2013 verdubbelde het aantal bedrijven op het bioscience park naar 120, en daar zaten flink wat starters vanuit de universiteit bij.
Maar hoe gaat het nu? Volgens Robert Mayfield van het Luris krijgt de universiteit de laatste jaren wel meer octrooien krijgt en wordt er jaarlijks vijf miljoen euro verdient aan bijbehorende licenties. Maar spin-offs zijn tegenwoordig zeldzaam: slechts één of twee per jaar. Mayfield begrijpt dat wel: ‘Een academische carrière is hier een gouden kooi. Wie veel publiceert en onderzoeksgeld binnenhaalt, zit goed. Maar wie met toepassingen bezig gaat, merkt al gauw dat geregistreerde octrooien of spin-offbedrijfjes niet meetellen op het academische scorebord. Dus waarom zou je daaraan tijd besteden?’
De universiteit én het LUMC blijken wel een aardige voedingsbodem voor het Bio Science Park en krijgen daar ook veel voor terug: roem, prima baankansen voor afgestudeerden en een paar miljoen per jaar aan licentie-inkomsten. En ook nog vele tonnen aan erfpacht voor bedrijfsgebouwen die op universitaire grond staan. Maar de drempels voor eigen onderzoekers om te gaan ondernemen, zijn hoog.
Dit is het slot van een serie over het Leiden Bio Science Park. Lees hier de eerste en de tweede aflevering. De research voor dit artikel werd mogelijk gemaakt door het Leids Media Fonds.