‘Vanuit genetisch oogpunt is Duchenne echt een uitdaging. Het gen dat de spierziekte veroorzaakt is een van de grootste en ingewikkeldste die we hebben’, vertelt hoogleraar translationele genetica Annemieke Aartsma-Rus.

Sinds haar promotie werkt zij aan de ziekte van Duchenne, en niet zonder succes. Vanaf 2016 is ze jaarlijks uitgeroepen tot de meest invloedrijke onderzoeker in het vakgebied. De afgelopen jaren werkte ze aan een experimentele RNA-therapie die nu in de VS en Japan wordt toegepast.

Toch had ze aanvankelijk een ander plan. ‘Ik begon mijn promotie met een onderzoek naar zeldzame Duchenne-varianten, maar na een jaar hard werken hadden we nog weinig resultaat. Toen zei mijn copromotor dat het misschien tijd was voor een bijproject. Zij was bezig met een RNA-therapie die leek te werken voor een bepaalde variant. Wellicht kon ik dat breder trekken? Dat ging zo goed dat het oorspronkelijk promotietraject nooit meer wat is geworden.

Rolstoel vanaf puberteit

Duchenne spierdystrofie is een aangeboren, erfelijke aandoening die voornamelijk bij mannen voorkomt. Door een mutatie in een specifiek gen maken patiënten het eiwit dystrofine niet aan, een stof die cruciaal is om spieren stevigheid te geven. Hierdoor raken Duchenne-patiënten steeds meer spierfuncties kwijt.

Wereldwijd wordt ongeveer 1 op de 5000 jongens geboren met de ziekte, tegenover minder dan 1 op de miljoen bij meisjes. De meeste patiënten zijn vanaf hun puberteit aangewezen op een rolstoel. Sinds een aantal jaar is het mogelijk om met goede zorg en steroïdenbehandelingen het verloop van de ziekte te vertragen en wordt de helft van de patiënten ouder dan dertig jaar.

Onleesbaar gen

Bij Duchenne-patiënten zorgt een wijziging in het DNA ervoor dat het dystrofine-gen onleesbaar is. Een spiercel die het eiwit probeert aan te maken stuit op de fout en houdt vroegtijdig op met het lezen van het DNA. Het resultaat is een zeer verkorte en niet-functionele versie van dystrofine.

Om patiënten een wél werkende vorm te laten produceren, probeert Aartsma-Rus het gen weer leesbaar te maken. Hiervoor gebruikt ze antisense-RNA, een kort stuk genetisch materiaal dat zo ontworpen is dat het specifiek bindt aan een deel van het dystrofine-gen en zo de code weer leesbaar maakt.

Als dit wordt ingespoten bij een patiënt zoekt het een weg naar het dystrofine-gen en maskeert een deel ervan. Hierdoor is de cel in staat het DNA verder af te lezen en kan het een kleiner, maar deels functioneel eiwit kan maken. De hoop is dat patiënten met deze behandeling zelf weer dystrofine aanmaken en het verlies van spierfunctie zo een halt wordt toegeroepen.

Al vanaf het begin van haar carrière onderhoudt Aartsma-Rus nauw contact met patiënten: ‘Toen we nog met cellen in kweekschaaltjes bezig waren, gaf ik al veel presentaties. Ik ben opgeleid en gepromoveerd. Je kan niet van voor patiënten en ouders verwachten dat ze dezelfde kennis hebben die ik in tien jaar heb opgedaan. Het is goed om je als wetenschapper bewust te zijn dat je die kennis moet overbrengen.

‘Omdat het zo’n zeldzame ziekte is, voelt als een grote familie, met de patiënten, de wetenschappers en de ouderorganisaties. Patiënten verliezen vanaf jonge leeftijd steeds meer functies. Ik vind het enorm inspirerend en motiverend om te zien hoe zij daar mee omgaan.’

Het maakt de noodzaak van een werkende behandeling ontzettend duidelijk. ‘Elke dag dat er geen behandeling is, verliest ergens op de wereld een patiënt permanent een functie.’

Ambulancerit

Toch heeft ze ontdekt dat die urgentie soms averechts kan werken in de wetenschap: ‘Je kan het vergelijken met een ambulancerit. Je weet dat de tijd dringt en daarom mag je bepaalde regels overtreden. Maar wat je niet wil is dat de ambulance zo hard rijdt dat hij uit de bocht vliegt. We hebben al een paar keer iets gevonden dat goed werkt, maar niet veilig is. Dan kun je er niet mee verder. Helaas.

‘Toen wij onze RNA-therapie wilden testen bij patiënten, waren we echt pioniers. Er was geen structuur, geen kennis. Het was nog helemaal niet aan de orde om klinische studies te doen. Iemand heeft het ooit omschreven als building the plane while flying en zo voelde het wel.’

‘De eerste keer dat we een therapie ontwikkelden maakten we de fout om zo snel mogelijk naar de klinische studie te gaan. We wilden zo snel mogelijk mensen helpen, maar wisten niet waarmee we de uitkomsten moesten vergelijken. Op zo’n moment ga je veel aannames doen en kom je uit op: “Misschien werkt het.” Je kan de weg wel afsnijden, maar meestal is dat niet de beste route.’

Black box

Toch is ze optimistisch over de therapie: ‘Om het oneerbiedig te zeggen: het trucje werkt, nu moeten we het verbeteren. Door deze behandeling maken patiënten een heel klein beetje dystrofine aan. Dat helpt misschien al. Als we de therapie verbeteren en zij daardoor meer eiwit aanmaken hebben ze er meer aan. Voor de behandeling moeten mensen nu een paar uur per week in het ziekenhuis aan een infuus liggen. Als het beter werkt, hoeft dat misschien maar een keer per maand.’

De Ammodo Science Award komt als geroepen, zegt de hoogleraar. ‘Ik ga het gebruiken om de vertaling van gen naar eiwit op te helderen. Het is ontzettend belangrijk om te begrijpen hoe dat werkt bij Duchenne, maar dat onderzoek is te fundamenteel voor fondsen voor toegepast onderzoek, én het is te toegepast voor de echt fundamentele fondsen. We zijn nu aan allerlei knoppen aan het draaien, maar het is toch een beetje een black box. Het is beter als je ook echt weet wat de knoppen doen.’