Eigenlijk hebben we nauwelijks een idee hoeveel mensen er elk jaar door een gifslang worden gebeten. De wereldgezondheidsorganisatie WHO schat dat er jaarlijks tussen de tachtigduizend en honderdveertigduizend doden vallen door slangenbeten. Het aantal mensen dat blijvend invalide blijft na een beet zou nog eens drie of vier keer zo hoog moeten zijn, maar omdat dit ziektebeeld bij uitstek de allerarmste en ver van de steden wonende mensen treft, zijn de cijfers verre van nauwkeurig.

Wellicht mede omdat het zo’n armeluisprobleem is, is de behandeling voor slangenbeten nauwelijks veranderd sinds Louis Pasteurs collega Albert Camette in 1894 het eerste antigif produceerde. Je neemt een groot beest, zoals een schaap of een paard, en dat stel je bloot aan een klein beetje van het gif. Dan gaat het niet dood, maar produceert het wel antilichaampjes tegen dat gif. Die antilichaampjes geef je aan een menselijk slachtoffer, en daar neutraliseren ze het slangengif.

Om slangenantigif te maken, heb je dus slangengif nodig, dat je uit de slang haalt door hem te ‘melken’. Je laat hem in een met folie overtrokken bekertje bijten, en als alles goed gaat stroomt er dan gif uit de gifklieren door de giftanden het bekertje in. Nadeel: als het niet goed gaat, komen de giftanden terecht in de slangenmelker. Daarnaast zijn er nog een paar tekortkomingen: veel slangen produceren nog geen grammetje gif per keer, bijvoorbeeld. Als je om die reden een boerderij met honderden dodelijk giftige slangen hebt, vinden de buren dat geen fijn idee, en omdat het gif uit de mond van een levend beest komt, is het niet steriel. ‘Het melken is trouwens ook niet zo leuk voor de slang zelf’, merkt onderzoeksanalist Merijn de Bakker op.

Mini-orgaantjes

De Bakker is een van de auteurs van een publicatie in Cell die wel eens goed nieuws zou kunnen zijn voor zowel de gemolken slangen als voor mensen die door slangen worden gebeten. Hoofdauteurs zijn geneticus Hans Clevers en zijn mede-onderzoekers van het Utrechtse Hubrecht-Instituut voor ontwikkelingsbiologie en stamcelonderzoek, maar Leidse biologen werkten mee.

Clevers en zijn lab speelden een grote rol in de ontwikkeling van zogeheten organoids: uit stamcellen opgekweekte piepkleine quasi-orgaantjes. Een stamcel is een cel die zich kan ontwikkelen tot allerlei verschillende soorten cellen, en als je daar de juiste stofjes bij gooit, ontwikkelen die zich tot bijvoorbeeld de mini-darmpjes van Clevers, of de mini-nieren waar het Leids Universitair Medisch Centrum onderzoek naar doet. Opgekweekte donororganen zitten er voorlopig nog niet in, maar met die organoids zou je bijvoorbeeld wel medicijnen kunnen testen of nierdialyses kunnen doen.

Je zou ook een slangengifklier-organoid kunnen maken. In theorie, althans. Niet dat iemand ooit iets met reptielencellen heeft geprobeerd. En als het al lukt, maken ze vast geen gif, of juist zoveel dat ze zichzelf kapot maken.

Je zou wel vol moeten zitten met jeugdig enthousiasme om het überhaupt te proberen.

Drie promovendi van Clevers hebben het toch geprobeerd, vertelt De Bakkers collega, hoogleraar ontwikkelingsbiologie Mike Richardson. ‘Ze hadden een optreden van televisiebioloog Freek Vonk gezien, en kwamen op het idee. Hans zei: “Go for it.” Dus kwamen ze bij ons voor advies. Hoe kom je aan slangengifkliercellen?’

Nou? ‘Ons advies was: kweek ze op uit het gif. Er komen altijd wel een paar cellen mee, net zoals bij menselijk speeksel. Alleen, net zoals speekselklieren zijn ook slangengifklieren niet helemaal steriel. Dat is een probleem, als je cellen wil gaan kweken.’

Muggenballen

Met behulp van oproepen op internetfora voor slangenliefhebbers werden daarom bevruchte slangeneieren verzameld. Het voordeel van zo’n embryo is dat het steriel is in het ei. Nadeel: ze zijn klein – afhankelijk van de soort is een babyslang ongeveer even groot als een regenworm. En daar moet je dan de gifklier uit zien te peuteren. ‘Like trying to dissect the balls off a mosquito’, zo omschrijft Richardson het. ‘Maar het lukte, gelukkig. Bijna niemand weet hoe dit moet. Er zijn maar een handjevol andere groepen op de wereld die met slangenembryo’s werken.’

De Bakker: ‘Bijkomend voordeel van embryo’s is dat er naar verwachting veel meer stamcellen in de gifklieren zitten, omdat die klieren nog moeten groeien.’

Uit de ongeboren kliertjes wist het Utrechtse team een verzameling organoids op te kweken. Vanzelf ging het niet: de standaard-temperatuur van 37 graden bleek voor slangencellen veel te hoog, bijvoorbeeld. Maar ze zijn er, en ze doen het nog ook, hielp De Bakker aantonen. ‘Het zijn echt verschillende cellen die verschillende dingen doen, vergelijkbaar met echte klieren.’

Cocktail des doods

En ze maken ook echt gif, in een samenstelling die echt lijkt op wat echte slangen doen. Slangengif is namelijk niet één gif, maar een uitgekiende cocktail des doods van zo’n tweehonderd verschillende giftige eiwitten. ‘Alsof je tegelijkertijd een overdosis pijnstillers, cyaankali en arsenicum geeft. Zo voorkomt de slang dat prooien gemakkelijk resistent kunnen worden’, legt Richardson uit.

Dat is dus ook de reden dat er nu allemaal biochemisch kunst- en vliegwerk met de slangenklieren wordt gedaan, in plaats van immuunsysteem-organoids te bouwen die antigif kunnen produceren. Richardson: ‘Die zouden dan één antilichaampje produceren, tegen één stukje van één eiwit uit het gif. Je hebt juist honderden verschillende soorten antilichaampjes nodig, anders werkt het niet.’

Daar zijn wel top-biologische oplossingen voor te verzinnen. Freek Vonk, die bij Richardson afgestudeerd en gepromoveerd is en meewerkte aan het Cell-artikel, is daar tussen het televisiemaken door ook bij betrokken. Alleen: ze zijn allemaal nog niet zo ver gevorderd als de Utrechtse minikliertjes.

‘Een biologische ontdekking die financiële mogelijkheden zou kunnen bieden’, zo omschrijft Richardson het, met lichte verbazing in zijn stem. Slangengif kost vele honderden dollars per gram. Niet alleen omdat je er antigif van kunt maken, maar ook voor medisch onderzoek. Diverse medicijnen die nu in de kliniek gebruikt worden, zijn gebaseerd op de werkingsmechanismen van slangengif. Als het aan Leidse biologen ligt, komt er daar nog eentje bij: Richardson heeft samen met microbioloog Gilles van Wezel alvast een patent aangevraagd op de toepassing van een stof uit slangengif als antibioticum.