‘Sommige mensen vinden het fijn dat je high kan worden van cannabis, maar dat is niet waarom we cannabinoïd-receptoren hebben’, vertelt chemicus Mario van der Stelt.

Voor wie wat hulp nodig heeft bij die zin: receptoren zijn moleculen aan de oppervlakte van cellen die allerlei processen in de cel op gang kunnen brengen. Ze werken als een soort slot, waar één of hooguit een paar moleculaire sleutels in passen. Deze specifieke receptoren reageren met cannabinoïden: stoffen uit de wietplant Cannabis sativa, of stofjes die daarop lijken. Als die stofjes door je eigen lichaam worden gemaakt, heten ze endo-cannabinoïden.

Eigenlijk is die naam dus precies verkeerd om. Je lichaam maakt geen receptoren om ervoor te zorgen dat je plezier kan beleven aan het consumeren van vrouwelijke henneptoppen. Je lichaam heeft een compleet systeem dat verschillende taken uitvoert, een systeem dat we van onze evolutionaire voorouders erfden en al veel langer bestaat dan de cannabisplant zelf. Die plant produceert stoffen die op dat systeem aangrijpen. Vermoedelijk doet ze dat om zich te beschermen tegen dieren die de plant opeten, al lijkt het stofje THC ook een rol te spelen als zonnebrand. De naam van de receptoren is dus historisch ontstaan: we kenden de plant lang voordat onze moleculaire machinerie in kaart werd gebracht, en dus heet die machinerie naar de plant in plaats van andersom.

Immuunsysteem

Je hebt dus een endocannabinoïd-systeem in je lijf. Dat is betrokken bij al die dingen die je veranderen als je een joint rookt: eetlust, zware ledematen, pijn, euforie en het geheugenverlies. Het speelt ook een rol bij zwangerschap en bij het aansturen van je immuunsysteem. Je lichaam regelt die zaken met verschillende endocannabinoïden en verschillende receptoren daarvoor.

Die Van der Stelt uit de eerste zin heeft vrijwel zijn hele volwassen leven onderzoek naar die moleculen gedaan. Volgens de ruw gesneden maatstaven die de wetenschap voor haar eigen succes hanteert, is hij er behoorlijk succesvol in: prijzen, subsidies, publicaties in prominente bladen als PNAS en Science. Zijn groep onderzoekt hoe het endocannabinoïd-systeem werkt. Ook proberen de onderzoekers nieuwe stoffen te maken die op dat systeem aangrijpen, en die als medicijn zouden kunnen worden gebruikt. Die hadden dus eigenlijk exo-cannabinoïden moeten heten, al wordt die term nauwelijks gebruikt.

‘In 2016 lieten we zien dat als je de productie van één bepaalde endocannabinoïde remt, je minder ontstekingen krijgt in de hersenen van muizen.’ Hersenen zijn relatief moeilijk te behandelen, omdat je lichaam een complex filtersysteem heeft – de bloed-brein-barrière – om vreemde stoffen weg te houden bij dit belangrijke orgaan. Van der Stelt is optimistisch over deze aanpak: ‘We werken samen met de farmaceutische industrie, om uiteindelijk tot een toepassing hiervan te komen.’

Multiple sclerose

In een recent overzichtsartikel in Progress in Neurobiology zet Van der Stelt samen met drie Italiaanse co-auteurs op een rijtje welke endocannabinoïd-medicijnen er nu onderzocht worden voor hersenziektes, met name multiple sclerose.

‘Voor MS-patiënten is nu in een aantal landen een mengsel van twee werkzame stoffen uit cannabis op de markt, onder de merknaam Sativex’, vertelt Van der Stelt. ‘Het neemt spasmen weg, reduceert pijn en zorgt ervoor dat patiënten beter slapen. Dat wordt echter voornamelijk gemeten met behulp van subjectieve eindpunten: de patiënten zéggen dat het beter gaat. Bij de dingen die je objectief kunt meten, zie je geen grote verschillen met de placebo.’

Hij hoopt dat de farmaceutische pijplijn betere resultaten oplevert. ‘Er zijn allerlei ontwikkelingen die nu de allereerste stappen richting de markt proberen te zetten.’ Hij benadrukt wel dat het hier gaat om medicijnen die symptomen bestrijden, en niet om geneesmiddelen die de oorzaak aanpakken.

Stervende zenuwen

De andere hersenaandoeningen die het viertal bespreekt, de ziekten van Alzheimer, Huntington en Parkinson, hebben elk hun eigen oorzaken en eigenschappen, en ook daarvoor brengt een benadering via endo-wiet geen genezing. ‘Maar wat ze gemeenschappelijk hebben, is dat er zenuwen bij afsterven. Dat gaat gepaard met een ontstekingsreactie die uit de hand loopt, en verdere weefselschade veroorzaakt.’

Als je de ontsteking kan remmen – zoals zijn eigen synthetische stof dat bij muizen doet – pak je dus de symptomen aan. ‘De hoop is dat je die zenuw-beschermende werking hebt, en zo ook de voortgang van de ziekte kan beïnvloeden. Of dat ook echt kan, is echter nog niet aangetoond.’

‘De meeste mensen onderschatten hoe complex en ingewikkeld het is om een medicijn te maken’, verzucht Van der Stelt, die jarenlang bij farmaciebedrijf Organon werkte. ‘De tijdslijn is lang, de benodigde expertise is groot en divers. Verreweg de meeste kandidaat-stoffen vallen onderweg af. Als het lukt, is dat een uitzonderlijk succes.

Onze groep hier in Leiden maakt moleculen, die andere experts dan uittesten. Als je dan een proof of concept hebt, ga je kijken of alle andere eigenschappen van het molecuul ook goed zijn om als medicijn te functioneren, en als dat zo is, kun je op zoek naar een bedrijf dat wil investeren en helpen met opschalen en de klinische testen in patiënten. Voordat je ook maar in de buurt van toelating tot de markt komt, ben je zo’n twaalf jaar en honderden miljoenen euro’s verder. Dat doen wij dus niet: wij hopen moleculen te vinden die dat traject in kunnen gaan.’

Endocannabinoïd-medicijnen zouden ook als eetlustremmer kunnen werken. De eerste versie was echter niet zo’n succes.

Blowen is goed voor je eetlust. Tenminste, dat hebben we ergens gelezen. Stoners noemen dat de ‘munchies’ of een ‘vreetkick’.

Kankerpatiënten krijgen mede daarom medicinale wiet voorgeschreven: vaak zijn ze misselijk van de chemo, maar ze moeten juist goed eten. Van de mensen zonder kanker heeft een aanzienlijk gedeelte een heel ander probleem: wereldwijd hebben 650 miljoen mensen obesitas. Die zouden wellicht baat hebben bij een soort anti-wiet, waar je een anti-vreetkick van krijgt.

Het goede nieuws: zoiets bestaat, en het werkt nog ook. Rimonabant is een medicijn dat aangrijpt op het endocannabinoïd-systeem, het blokkeert de processen die cannabis juist stimuleert. Dus ook de munchies.

Het slechte nieuws: je kunt het niet kopen, en als dat wel kon, zou je dat toch niet moeten doen. In 2008 werd het van de markt gehaald. We hebben ook wel eens ergens gelezen dat je van blowen opgewekter en zorgelozer kan worden, en ook op dat punt had Rimonabant het tegenovergestelde effect. Zo’n tien procent van de gebruikers klaagde over een veranderende stemming, een kleiner gedeelte over zelfmoordneigingen; een paar patiënten brachten die ook ten uitvoer.

Het idee van een anti-eetlustpil is echter te mooi om te laten liggen. Ook Van der Stelts groep doet er onderzoek naar.

‘Het probleem van Rimonabant was dat het overal en altijd werkte. Maar er zijn verschillende endocannabinoïd-receptoren, op verschillende cellen. Ons idee – we werken daarin samen met endocrinologen van het Leids Universitair Medisch Centrum - is om er selectief eentje te remmen, zodat je wel de positieve effecten hebt, maar niet de bijwerkingen. In wezen heeft het systeem zich al bewezen, wij hopen nu met een andere benadering dat profiel te kunnen reproduceren zonder de vervelende bijwerkingen te veroorzaken.’

Door Bart Braun