We leven in jachtige tijden, van werkdruk, informatievoorzieningen en een 24-uurseconomie. De schermpjes hoeven nooit meer uit. Maar jij wel. De wereld draait misschien door; jij niet. Mensen hebben, of ze dat nou leuk vinden of niet, een biologische klok. Je lijf en hersenen zijn het gevolg van miljarden jaren evolutie op een planeet waar dag en nacht elkaar afwisselen, en dat schuif je met een lichtknopje niet zomaar aan de kant.
Biomedicus (en voormalig Mare-columniste) Laura Kervezee promoveerde aan de Universiteit Leiden op de invloed van de biologische klok op medicijnen, de zogeheten chronofarmacologie. Die invloed heeft vele gezichten: de snelheid waarmee je maag zich leegt, is niet altijd even hoog. Dus komt een pil sneller of langzamer in je darmen terecht, afhankelijk van het tijdstip waarop je hem nam. Veel medicijnen moeten worden afgebroken in de lever, maar de hoeveelheid bloed die van en naar je lever stroomt, volgt een 24-uurs-ritme. Je hersenen zijn beschermd tegen gifstoffen in je bloed met een dun laagje cellen in elk bloedvaatje; de bloed-brein-barrière. De pompjes die zorgen dat sommige medicijnen – zoals antidepressiva – toch je hersens in kunnen, worden beïnvloed door je cyclus van slapen en wakker zijn. De snelheid waarmee je nieren gifstoffen die ontstaan bij de afbraak van medicijnen afscheiden – enzovoort. Dat alles heeft tot gevolg dat dus ook de concentratie van een geneesmiddel in het bloed, de werkzaamheid van dat medicijn en ook de bijwerkingen ervan, schommelen met de tijd.
Van patiënten met een hoge bloeddruk weten we sinds kort bijvoorbeeld, dat ze beter af zijn als ze hun pil ’s avonds voor het slapengaan nemen, dan ’s morgens als ze opstaan. De controle over de bloeddruk is beter, en ze krijgen minder hart- en vaatellende. Het anti-kankermiddel Endoxan is niet op elk moment van de dag even giftig voor witte bloedcellen; de gevoeligheid van die cellen voor de stof hangt af van de biologische klok.
Aanname
‘Kennis van die biologische klok kan dus een groot voordeel zijn’, legt Kervezee uit. ‘Maar als farmaceutische bedrijven een nieuw medicijn gaan onderzoeken in mensen, testen ze vrijwel altijd overdag. Onder werktijd, omdat dat zowel de onderzoekers als de proefpersonen het beste uitkomt. Is dat medicijn echter op de markt, dan kunnen patiënten op elk moment van de dag hun middel nemen. Tijdens het ontwikkelen wordt er vanuit gegaan dat de werking en de veiligheid op elk moment hetzelfde zijn, maar dat hoeft helemaal niet te kloppen. Ik denk niet dat de fabrikanten nu alle medicijnen op verschillende tijdstippen moeten testen. Ik denk wel dat er meer onderzoek nodig is om uit te zoeken of die aanname gegrond is.’
Proefdierstudies suggereren van niet: een Amerikaans onderzoek bij muizen liet zien dat grofweg de helft van de 23.000 genen in een muis wel ergens in het muizenlichaam volgens een 24-uursritme werken. De meeste populaire medicijnen grijpen op de producten van tenminste één van die ritmische genen aan. Vermoedelijk zal dat meestal niet uitmaken – maar soms wel.
De promovenda deed zelf een proef met ratten en de pijnstiller morfine. Ook hier bleek dat er behoorlijk grote schommelingen zitten in de opname en afbraak, afhankelijk van het moment op de dag. Tijdens de schemering verlaat morfine sneller de hersenen, en een afbraakproduct ervan verdwijnt ’s nachts sneller uit je bloed dan overdag.
Gevolgen
Wat betekent dat voor mensen? ‘Dat zou eerst onderzocht moeten worden’, zegt Kervezee voorzichtig. ‘Maar als morfine inderdaad ook bij mensen op bepaalde tijdstippen meer de hersenen binnenkomt dan op andere tijdstippen, kan dat gevolgen hebben voor de hoeveelheid die een arts moet doseren.’
Bij menselijke vrijwilligers onderzocht Kervezee het antibioticum levofloxacine, beter bekend onder de merknaam Levaquin. Je darmen nemen dat ’s morgens veel sneller op dan ’s avonds, ontdekte ze.‘Al was het een redelijk groot effect, het heeft waarschijnlijk geen gevolgen voor de bacteriedodende werking. Het kan wel gevolgen hebben voor andere medicijnen die op een vergelijkbare manier worden opgenomen. We hebben ook gekeken naar het effect van levofloxacine op het hartritme; ook dat verschilt, afhankelijk van het tijdstip van de dag: overdag is dat effect groter dan ‘s nachts.’
Of dat uitmaakt voor patiënten? ‘Potentieel kan het klinisch relevant zijn’, schreven zij en haar collega’s erover in het vakblad CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. Het gaat hen er echter vooral om dat dit effect niet gemeten wordt op de normale manier, waarbij de proefpersonen hun pil en metingen alleen onder kantoortijd krijgen.
Je biologische klok speelt dus een grote rol in wat er precies met een medicijn gebeurt in je lichaam, lijkt het. Wat betekent dat voor mensen met een baan als, pak hem beet, wetenschapper, die nog wel eens van tijdzone naar tijdzone reizen? Kervezee, zelf vers aangekomen in Montreal voor haar postdoc: ‘We weten uit ander onderzoek dat zulke reizen, en het werken in nachtdiensten, de biologische klok verstoren. Wat dit soort chronofarmacologische bevindingen betekenen voor de mensen die dat doen, is echter lastig te zeggen. Voor zover ik weet is daar nog geen onderzoek naar gedaan.’