Beter rekenen met genen

Allerlei eigenschappen worden bepaald door je genen. Maar welke genen staan er precies aan, en hoe? Leidse onderzoekers werkten mee aan de grootste transcriptomics-studie ooit.

We beginnen bij het begin: de zogeheten genomics. In vrijwel elke cel van het lichaam zit DNA. Dat erfelijk materiaal zit opgeslagen in relatief grote moleculen die we chromosomen noemen. De helft van die chromosomen kreeg u van uw vader, de andere helft van uw moeder. DNA is een lange keten van kleinere molecuultjes, kraaltjes als het ware. Daar zijn er maar vier soorten van. Als wetenschappers zich kwaad maken, kunnen ze de complete volgorde van al die kraaltjes vaststellen.

Dat proces heet sequencen, het resultaat heet een genoom, en de wetenschap die zich bezighoudt met het onderzoek naar genomen heet genomics.

Het eerste opgehelderde genoom was van een virus, en werd al in de jaren ’70 opgehelderd. Het eerste levende wezen – een bacterie – volgde in 1995 en vanaf toen ging het hard. De techniek ging steeds sneller, wetenschappers werden steeds beter in het sequencen, daardoor nam de vraag naar genomen toe, wat weer verbetering van de techniek inspireerde, enzovoort. In het jaar 2000 kondigden Bill Clinton en Tony Blair aan dat het Humane Genoom Project was afgerond. Over de definitie van ‘af’ valt te stoeien, maar er was een ‘blauwdruk van het leven’, zoals het toen heette.

Net zoals een ongeoefend oog bar weinig kan met de blauwdruk van een huis, zo zat de wetenschap met dat genoom. Wat betekent dat nou? Uw hersencellen en darmcellen verschillen enorm. Toch zit daar hetzelfde DNA in.

Er is meer aan de hand dan alleen die DNA-volgorde. Het maakt nogal uit welke genen er ‘aan staan’, en hoe. Als een cel iets met een gen wil doen, schrijft hij het DNA als het ware over: het DNA wordt gebruikt als mal om een ander molecuul mee te maken: RNA. Dat overschrijven heet met een mooi wordt ‘transcriptie’, en onderzoek naar al het RNA in een cel heet transcriptomics.

In het vooraanstaande wetenschapsblad Nature staat deze week een publicatie van het zogeheten Geuvadis-consortium, een Europees samenwerkingsverband waarin ook Leidse genetici zitten. Het team van wetenschappers had de transcriptomen in een bepaald soort witte bloedcellen van 462 verschillende mensen vastgesteld. Omdat het gewone genoom van die mensen al bekend was vanuit het 1000 genomes project, konden wetenschappers voor het eerst op grote schaal de twee ‘omics’ naast elkaar leggen. We wisten al een tijdje dat mensen genetisch gezien heel eenvormig zijn. Vang twee apen uit dezelfde boom, en er zit waarschijnlijk meer verschil tussen hen twee dan tussen welke twee mensen ook. In de manier waarop onze genen aangestuurd en afgeschreven worden, zit veel meer variatie, is de conclusie. Dat is niet alleen interessant voor mensen die graag willen weten hoe een cel of hoe een mens werkt, maar ook voor mensen die willen helpen als de boel juist niet werkt: dokters.

Bij veel aandoeningen is er wel een verband tussen DNA en ziekte, maar dat is relatief zwak. Een bepaalde variant van een gen zorgt voor een hogere kans op bijvoorbeeld multiple sclerose of diabetes, maar lang niet iedereen met die variant krijgt ook de bijbehorende ziekte. ‘De associaties met RNA zijn vaak veel directer’, vertelt Bio-informaticus Peter-Bram ’t Hoen van de LUMC-afdeling Humane Genetica. 'Transcriptomics zijn een belangrijke tussenstap om met het verband tussen genen en ziekte aan de gang te gaan.’

‘Er is altijd een discussie over wat nou precies genetisch bepaald is, en wat bepaald wordt door de omgeving’, aldus ’t Hoen, co-auteur van het Nature-verhaal. ‘Die invloed van de omgeving is in deze studie vrij klein, omdat het allemaal cellen zijn die in een gestandaardiseerde omgeving werden gekweekt. In de toekomst kun je dit soort technieken juist gebruiken om de interacties tussen genen en buitenwereld te bepalen. Als je hersencellen zou nemen in plaats van deze bloedcellen, dan zouden de transcriptomen er inderdaad anders uitzien. Het heeft dan ook zeker zin om andere celtypes toe te voegen aan dit onderzoek. Bepaalde genen die heel specifiek zijn voor een bepaald soort cel – hersencelgenen, bijvoorbeeld – staan hier niet aan, maar een groot gedeelte van de informatie die we hebben, kun je extrapoleren naar andere celtypes.’

De Leidse inbreng bestond onder meer uit het strak trekken van de onderzoeksmethode. In een apart artikel in Nature Biotechnology met ’t Hoen als eerste auteur zet het consortium op een rijtje hoe je zoveel mogelijk eenvormigheid in de aanpak schept, en onderzoeken ze hoe goed dat heeft gewerkt. Dat klinkt makkelijker dan het is, want RNA is berucht lastig om mee te werken. ‘Er zijn technieken waarvan bekend is dat als twee analisten hetzelfde protocol opvolgen, ze toch nog verschillende uitkomsten kunnen krijgen. Bij de aanpak die we hier kozen, valt het gelukkig mee, maar dan nog kwamen we af en toe verschillen tegen. Dat werd dan bijvoorbeeld veroorzaakt omdat een groep niet precies hetzelfde apparaat gebruikte bij de voorbewerking.’

De volgende stap voor het Leidse team is om, in samenwerking met onderzoeksgroepen in Groningen, Rotterdam en Amsterdam, de transcriptomen te bepalen van vierduizend Nederlanders. En dan niet van één bepaald type bloedcel, maar de complete cocktail van verschillende celsoorten die je in een bloedmonster vindt. ‘Dat is een stukje complexer, maar je krijgt ook rijkere informatie.’

Hoe ver kun je gaan met zulke informatie? ‘Het is echt een misvatting dat we, als we eenmaal alle transcriptomen binnen hebben, het geheim van het leven hebben ontrafeld’, benadrukt de onderzoeker. ‘Dat geheim is veel complexer dan we ons ook maar kunnen voorstellen.’

Bart Braun

Voorpagina

Achtergrond

Wetenschap

Grote kleine kwaal

Huisarts en promovendus Sjoerd Bruggink zette ons beeld van wratten op de kop. …

Studentenleven

De perfecte haal

Bij toeval begon ze in Leiden te roeien. Zeven jaar later werd biologe Marie-Anne Frenken …

Column: Gefelicitweet

Mediaspecialisten, sociologen en ‘trendwatchers’ krijgen het niet vaak genoeg …

Rubrieken

English page